Scientific American: ученые обнаружили иммунный белок, который предотвращает смертельную форму COVID-19

Когда иммунная система борется с вирусами, время имеет ключевое значение. И эта сентенция особенно правдивая для ее обороны против тяжелой формы COVID-19, которая может привести к смерти.

Несколько новых исследований иммунной реакции на вирус SARS-CoV-2 обнаружили, что своевременность может быть особенно критичной для класса белков, известных как интерфероны, - пишет Scientific American. Эти иммунные белки подавляют репликацию вируса на ранней стадии болезни. Но если они становятся активными позже, некоторые ученые считают, что это может обострить опасное воспаление, которое ставит некоторых пациентов с COVID-19 на грань между жизнью и смертью. По словаи иммунолога Юи-Чоль Шин из Корейского ведущего научно-технологического института (KAIST), интерфероны - это "палка о двух концах". И ученые исследовали каждый из них.

Примерно десятилетие назад, когда Шин исследовал гепатит С, интерфероны использовались как стандартная терапия. Но оказалось, что при некоторых условиях их нельзя применять. Например, исследователи в Париже узнали, что чрезмерное количество этих белков может привести к болезни, которую называют детским интерферонопатитом. В определенном смысле каждая из этих точек зрения на интерфероны правильная. Понимание того, когда и насколько широко их можно использовать, может стать критическим фактором в лечении коронавируса.

Исследователи в Париже проанализировали образцы крови 50 человек с COVID-19 различной тяжести, а также 18 здоровых людей для контроля. Они обнаружили, что у тяжело больных пациентов ниже общее количество лимфоцитов (вид белых кровяных телец). Используя различные техники для анализа генной активности и замера отдельных белков, ученые обнаружили две тенденции. По сравнению с людьми, у кого COVID-19 проходит в более мягкой форме, в тяжело больных пациентов наблюдалась чрезмерная реакция на воспаление и падение уровня интерферонов. А среди тяжело больных COVID-19 дефицит интерферонов был хуже у тех, кто умер, чем у тех, чье состояние стабилизировалось. Об этом команда исследователей написала в отчете за 13 июля, опубликованного в журнале Science.

"Мы были удивлены", - сказал клинический исследователь из Клиники Кошена в Париже Бенжамин Терье, который выступил соавтором исследования.

"Наша гипотеза не предусматривала этого", - добавил он.

Анализ, опубликованный 28 мая в выпуске Cell группой исследователей из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай, Нью-Йорк, обнаружил подобную двойную закономерность: низкий уровень интерферонов и повышенное количество воспалительных белков. Тем временем, в новом исследовании Шин и его коллеги в Южной Корее использовали РНК одной клетки, чтобы проанализировать генную активность в иммунных клетках. Они исследовали образцы крови 8 пациентов с умеренной или тяжелой формой COVID-19, 4 здоровых доноров и 5 людей с тяжелой формой гриппа. Всего были исследованы более 59 тысяч клеток.

Ученые использовали компьютерные алгоритмы, чтобы сравнить РНК отдельных клеток и выявить закономерности, чтобы выделить кластеры типов клеток. Исследователи ожидали, что Т-клетки или лимфоциты, которые управляют иммунной реакцией или убивают патоген, будут иметь одинаковый вид у пациентов с COVID-19 и гриппом. Но оказалось, что это не так. Вместо этого клеточные профили сгруппировались за болезнями. Т-клетки пациентов с COVID-19 не напоминали те, которые были выделены из образцов пациентов с гриппом. По словам Шина, они больше были похожи на B-клетки больных COVID-19.

Это интересное наблюдение заставило его команду начать поиски молекул, которые выступают в роли общих медиаторов, воздействуя на различные иммунные клетки. Сравнивая профили генетической активности, исследователи сначала заметили определенную дихотомию между гриппом и COVID-19. Клетки гриппа демонстрировали более высокую активность в генах, которые регулируют интерфероны, в то время как в случае COVID-19 доминировали воспалительные гены, обусловленные так называемым фактором некроза опухоли (TNF-белок) и белком IL-1β.

Тогда ученые сравнили образцы тяжело больных и людей с умеренным типом COVID-19, сосредоточивая внимание на отдельном пуле иммунных клеток, называемых моноцитами. У тяжело больных пациентов эти клетки первичной защиты повышали активность в стимулированных интерферонами генах в придачу к воспалительным TNF/IL-1β генам. Но моноциты людей с умеренными случаями COVID-19 имели следы лишь TNF/IL-1β. Об этом Шин и его коллеги написали в журнале Science Immunology 10 июля.

На первый взгляд, выводы исследований ученых из Южной Кореи и Франции противоречат друг другу. Анализ Терье и его коллег обнаружил слабую реакцию интерферонов. Команда же Шина заметила повышеную активность этих белков. Разница сводится к примененным техникам и времени. Французские исследователи анализировали РНК в образцах, которые содержали смесь иммунных клеток, в то время как команда из Южной Кореи провела секвенирование РНК в отдельных клетках и следила за различиями интерферонов в моноцитах. Но Шин предполагает, что, поскольку моноциты составляют лишь десятую часть от общего количества белых кровяных телец, повышенный сигнал в их популяции мог быть скрыт за другими клетками во французском исследовании.

Но есть и другая сторона медали. Многочисленные иммунные клетки вырабатывают интерфероны. И белки на них могут влиять. Однако, подход корейской команды исследовал влияние интерферонов лишь на моноциты.

"Каким будет влияние изменений в одной маленькой группе клеток на всю систему? Это очень трудно интерпретировать", - сказал Терье.

"Реакция интерферонов - довольно хитрая штука", - сказал иммунолог из Университета Теннесси Рудрагуда Чаннаппанавар, который не принимал участия в новых исследованиях.

Он пояснил, что реакция защищает кровь от заражения, подавляя репликацию вируса.

"Вирусы хитрые. У них есть несколько белков, которые могут антагонизировать и подавить раннюю реакцию интерферонов", - добавил он.

Один из защитников коронавируса SARS-CoV-2 - вирусный белок под названием Nsp1 - способен не позволить клеткам вырабатывать собственные иммунные молекулы включительно с интерферонами. Об этом писали исследователи из Мюнхена 17 июля в журнале Science.

В совместных исследованиях со Стэнли Перлменом из Университета Айовы Чаннаппанавар анализировал мышиные модели для коронавирусов, которые вызывают SARS и MERS. Эти исследования показали, что "если реакция интерферона начинается до пика репликации вируса, появится защитный иммунитет". Если же вирусам удается подавить эту защиту, запоздалая интерферонная реакция становится патогенной. Она вызывает слишком большое количество моноцитов и вызывает повреждение тканей.

"Ключевое значение имеет отношение между своевременностью реакции интерферонов и репликацией вируса", - сказал Чаннаппанавар.

С терапевтической точки зрения, выводы означают, что интерфероны важны на начальной стадии заражения.

"Если дать интерфероны рано, можно по-настоящему повысить антивирусную реакцию. В этот момент наибольшая выгода", - сказала директор Института точной иммунологии в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай Мириам Мерад.

Она добавила, что если у человека с COVID-19 уже развилось воспаление, "а вы даете ему интерферон, вы только ухудшите ситуацию".

В исследовании, проведенном в Китае, носовые капли с интерфероном помогали защитить медицинский персонал от заражения при работе с больными. Это исследование еще не проверено для публикации. Ранние неопубликованные данные о пациентах с COVID-19 в Великобритании указывали на то, что интерфероны, которые вдыхали для попадания напрямую в легкие, сокращали срок пребывания в больнице и повышали шансы на выздоровление.